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專欄:MNPs——治療癌癥的利器?-科普雜談-上海振帝實(shí)業(yè)有限公司
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專欄:MNPs——治療癌癥的利器?

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北京出差歸來,與美劇《良醫(yī)》(The Good Doctor)不期而遇。


該劇講述了年輕的外科醫(yī)生肖恩?墨菲(Shaun Murphy)的成長(zhǎng)故事。肖恩?墨菲的特殊之處,在于他是一名有學(xué)者綜合癥(Savant-Syndrome)的自閉癥(Autism)患者。


自閉患者中約有10%是學(xué)者綜合癥,他們的IQ大部分低于70,但在一些特殊測(cè)試中卻遠(yuǎn)勝于常人。他們的天賦有多種不同的形式,有演奏樂器、繪畫、記憶、計(jì)算及日歷運(yùn)算能力。美國(guó)電影《雨人》中的“雨人”就是一個(gè)典型的學(xué)者癥候群,他對(duì)數(shù)字的計(jì)算能力和記憶力非常驚人。


美劇《良醫(yī)》的男主角肖恩天生不擅長(zhǎng)交際,無法正常的與人交流溝通,更無法從別人的表情和語氣分辨出對(duì)方到底是在說真話還是嘲諷。但是,他卻在醫(yī)學(xué)方面有著超強(qiáng)敏銳的判斷和學(xué)習(xí)能力.換句話說,他就是個(gè)醫(yī)學(xué)天才。


但是這樣的醫(yī)學(xué)天才,卻并沒有哪家醫(yī)院敢聘用他,一個(gè)業(yè)務(wù)能力再強(qiáng)的醫(yī)生,如果處理不好醫(yī)患關(guān)系,缺乏為人處世的情商,那么也只能被淘汰。好在肖恩醫(yī)生足夠幸運(yùn),他遇見了理解并幫助他的院長(zhǎng),院長(zhǎng)力排眾議要讓他入院當(dāng)醫(yī)生,因?yàn)樗吹搅诵ざ鞑簧蒲赞o之下善良熱誠的心。但是,一個(gè)無法和別人建立正常社交關(guān)系的醫(yī)生,真的能成為一名合格、甚至出色的外科醫(yī)生嗎?答案都在劇集中。


美劇《良醫(yī)》還有很多關(guān)于生命,關(guān)于死亡,關(guān)于人性的深入探討。肖恩的故事告訴我們,成長(zhǎng)就是一個(gè)不斷自我救贖的過程。


- 01 -


今天的人類,對(duì)自己的身體認(rèn)識(shí)還非常的淺薄,很多疾病即便是非常常見的,比如高血壓,它的產(chǎn)生機(jī)理,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)至今也沒怎么弄明白。


然而,新材料的成功研發(fā),或可縮短我們?cè)诤诎抵忻鞯臅r(shí)間。


比如納米材料,它正極大地改變我們的生活和工作方式,并孕育了難以置信的應(yīng)用和技術(shù)。


當(dāng)尺寸“縮小”到100納米或更小時(shí),常規(guī)材料的許多性能將會(huì)發(fā)生巨大改變。在該尺度上,納米粒子(NPs)具有極高的“表面積—體積比”,這使它具有許多與尺度相關(guān)的特性,部分特性將受量子物理和量子化學(xué)定律支配。


在過去的幾年中,各種納米技術(shù)都利用了這些特性,從而在農(nóng)業(yè),汽車,建筑,電子,環(huán)境,可再生能源等行業(yè)做出了令人矚目的創(chuàng)新。


- 02 -


納米技術(shù)用于癌癥治療

在納米醫(yī)學(xué)中,對(duì)某些NPs的功能化,意味著可把“生物友好型”有機(jī)分子或聚合物引入其表面,從而帶來了革命性的應(yīng)用。


例如藥物輸送、治療和診斷技術(shù),抗微生物技術(shù)和細(xì)胞修復(fù)技術(shù)。后者就是所謂的“納米機(jī)器人”,它充分利用了NPs的光學(xué),熱,電磁和核子特性。


迄今為止,癌癥仍是人類面臨的最具毀滅性的疾病之一。而納米技術(shù)已經(jīng)把檢測(cè)、治療和治愈多種腫瘤疾病成為可能,而在不久之前,人類對(duì)此還束手無策。


近20年來,用于腫瘤檢測(cè)和治療功能的NPs研發(fā)取得了重大進(jìn)展。NPs已被用作造影劑、藥物運(yùn)載工具,不久之前,在磁性和光子消融療法中,NPs被用作誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的治療成分。


- 03 -


今天的主角是磁性納米顆粒(MNPs),它不僅具有適合聚合物或脂質(zhì)的涂層外殼,還具有很強(qiáng)的與溫度及尺寸相關(guān)的磁性能,MNPs是當(dāng)前使用最廣泛的一類NPs(顆粒體系)。


MNPs的表面涂層外殼,可促進(jìn)其與生物系統(tǒng)之間的良好交互作用,這也是維持MNPs在膠體中穩(wěn)定存在的前提之一。


- 04 -


磁性納米粒子與癌癥的斗爭(zhēng)

用正確的方式把MNPs引入體內(nèi),對(duì)治療的成功至關(guān)重要,這可以通過主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向過程來實(shí)現(xiàn)。


同時(shí),為避開人體免疫系統(tǒng)并成功完成內(nèi)吞(“進(jìn)入細(xì)胞”)過程,則需對(duì)MNPs的理化性質(zhì)(例如大小,形狀,表面電荷和疏水性)進(jìn)行大幅度調(diào)整。


一旦將MNPs注入血液循環(huán)系統(tǒng),它們主要會(huì)受到巨噬細(xì)胞的攻擊。巨噬細(xì)胞的主要作用就是清除體內(nèi)的任何外源性異物。


巨噬細(xì)胞會(huì)捕獲任何入侵的實(shí)體,并將其集中在巨噬細(xì)胞活性高的區(qū)域,這種功能會(huì)導(dǎo)致MNPs被動(dòng)地靶向到巨噬細(xì)胞活性高的區(qū)域(即肝臟或受感染區(qū)域)。


要實(shí)現(xiàn)MNPs向腫瘤區(qū)的優(yōu)先集聚,則需要利用MNPs固有的理化性質(zhì)和增強(qiáng)滲透及保持效應(yīng)(EPR)來達(dá)成目標(biāo)的。1986年,日本科學(xué)家前田(Maeda)和松村(Matsumura)首次研究了MNPs的EPR效應(yīng),并實(shí)際應(yīng)用于MNPs靶向到轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤區(qū)。


用能與靶細(xì)胞表面受體特異性結(jié)合的配體,來標(biāo)記靶細(xì)胞的表面,可提高M(jìn)NPs成功定向到目標(biāo)靶組織的概率。雖然大約在40年前這種方法就被提出來了,但具有配體修飾功能的MNPs直到最近才具備臨床試驗(yàn)的條件。這種靶向稱為主動(dòng)靶向。(此外,MNPs還可以利用磁場(chǎng)梯度定向到目標(biāo)區(qū)域。)


MNPs還可被用作磁熱療(MHT)的熱源。MHT是一種新穎的,前沿性的癌癥治療方法。


當(dāng)MNPs受外部高頻磁場(chǎng)激勵(lì)時(shí),它們會(huì)從激勵(lì)磁場(chǎng)中吸收能量,該能量轉(zhuǎn)化為熱量(MNPs的磁化規(guī)律遵循開環(huán)磁滯循環(huán))。這些熱量可作用于MNPs周圍的組織,并最終殺死腫瘤細(xì)胞。


此外,在該一過程中,只要MNPs處于正確的位置,定制的藥物(通過適當(dāng)?shù)倪B接物連接到MNPs)可直接釋放到癌細(xì)胞中。


還有幾種技術(shù),可用于檢測(cè)和繪制MNPs在體內(nèi)的位置。由于MNPs可以靶向到特定的細(xì)胞,因此,它們可以用作某些特定疾病的示蹤劑。根據(jù)Langevin曲線,MNPs能比生物系統(tǒng)中存在的其他材料更快地趨于飽和(即達(dá)到相同的磁矩極化),這種快速飽和,可導(dǎo)致磁響應(yīng)的非線性,并被用來檢測(cè)MNPs的存在。


基于同樣的原理,還可通過磁粉成像(MPI)技術(shù)獲得磁性納米顆粒的空間分布圖,這是一種新興的無創(chuàng)層析成像技術(shù),可直接檢測(cè)到超順磁性納米粒子示蹤劑。另外,由于磁性粒子的磁矩引起T1和T2弛豫時(shí)間的畸變,因此MNPs還可用作核磁共振成像(MRI)的造影劑。


根據(jù)氫質(zhì)子質(zhì)子密度、自旋晶格弛豫時(shí)間(T1)和旋間松弛時(shí)間 (T2)的不同,可對(duì)軟組織進(jìn)行MRI造影。MRI因其高的軟組織對(duì)比度、高空間分辨率、高穿透深度成為目前應(yīng)用最廣泛、功能最強(qiáng)大的無創(chuàng)臨床診斷工具之一。


MNPs(磁鐵礦【Fe3O4】和磁赤鐵礦【Fe2O3】,其他NPs)在影像指引癌癥治療方面具有巨大潛力,它們本身也天然分布在人體內(nèi)部(如鐵蛋白(ferritin)、含鐵血黃素(hemosiderin)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)、血紅蛋白(hemoglobin)),對(duì)人體無害。


- 05 -


功能化超順磁性氧化鐵納米粒子

超順磁性氧化鐵納米粒子(SPIONs)因其獨(dú)特的特性(例如物理和化學(xué)穩(wěn)定性,自然豐度和環(huán)境友好性),是組合式和定制化檢測(cè)、治療癌癥的最佳候選材料之一。


把各種化合物,大分子或NPs涂在SPIONs表面上,可使這些納米粒子的表面(進(jìn)一步)功能化,有助于提高膠體穩(wěn)定性并防止粒子的集聚和/或凝聚。


這些物質(zhì)可包括:小分子物質(zhì)(如油酸、膦酸烷基酯、羧酸酯等),聚合物(例如:葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯亞胺(PEI)、殼聚糖、樹枝狀大分子等)和無機(jī)材料(例如金,銀,二氧化硅等),

氧化鐵納米粒子涂層的典型材料和表面工程方法


這種功能化可以防止NPs表面形成蛋白質(zhì)電暈,提高生物相容性,保護(hù)巨噬細(xì)胞,延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間。與二氧化硅等無機(jī)涂層材料相比,聚合物具有更好的生物相容性和生物降解性。


SPIONs的聚合物涂層可以裝載各種治療劑,以促進(jìn)MRI引導(dǎo)的藥物遞送、基因遞送、光熱療法(PTT)、光動(dòng)力療法(PDT)或磁熱療(MHT)。通過使用不同的“智能”聚合物來響應(yīng)外部刺激(例如pH度,溫度或腫瘤酶),控制藥物釋放,可進(jìn)一步提高癌癥特異性。


盡管某些SPION制劑已獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)(如Feraheme?和FeridexIV?),但迄今為止,F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何一個(gè)用于患者的功能化SPION。在某種程度上,這可能源自學(xué)術(shù)界“要么發(fā)表,要么消亡”的壓力。


科學(xué)家更樂于不斷研發(fā)新的SPIONs,在有影響力的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文,并獲得相關(guān)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)勵(lì),從這個(gè)角度來看,“現(xiàn)實(shí)世界中”現(xiàn)有配方的臨床開發(fā),則被認(rèn)為“不那么令人興奮”,不那么重要。


當(dāng)然,大規(guī)模商業(yè)化所伴隨的巨大財(cái)務(wù)和經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn),與當(dāng)前各種可用的抗癌醫(yī)療解決方案之間的巨大競(jìng)爭(zhēng),才可能是阻礙它們真正進(jìn)入市場(chǎng)的根本原因。


在進(jìn)一步開發(fā)有前景的產(chǎn)品之前,必須全面了解和測(cè)試各種參數(shù)(如生物相容性、膠體穩(wěn)定性和生物降解性)對(duì)人類生物學(xué)反應(yīng)的影響。對(duì)于“可激活的”SPIONs,需要研究前藥和裂解產(chǎn)物。此外,應(yīng)更仔細(xì)地檢查添加的成分(例如Au【金】和PPy【聚吡咯】)的潛在毒副作用。


轉(zhuǎn)化研究的另一個(gè)主要挑戰(zhàn)是:大批量生產(chǎn)多功能SPIONs的可行性和穩(wěn)定性。SPIONs的標(biāo)準(zhǔn)化和可擴(kuò)展性,仍然是臨床開發(fā)和商業(yè)化關(guān)注的問題。

完整的氧化鐵納米粒子的核心/殼以及診斷應(yīng)用的多功能表面裝飾


- 06 -


醫(yī)學(xué)的未來:納米技術(shù)

盡管存在各種各樣的挑戰(zhàn),下一代SPIONs在定制化醫(yī)療方面仍具有巨大潛力。


除了有機(jī)雜化和無機(jī)雜化SPIONs外,其他NPs(例如純有機(jī)NPs)也被廣泛用于癌癥治療(包括藥物輸送,PTT,PDT,熒光成像和光聲成像),這一切都激發(fā)了人們對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的強(qiáng)烈興趣(希望更多地用于臨床試驗(yàn)和大規(guī)模商業(yè)化)。


強(qiáng)大的跨學(xué)科研發(fā),包括納米技術(shù),材料科學(xué),癌癥生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué),并結(jié)合臨床轉(zhuǎn)化,最終將為癌癥患者帶來切實(shí)的利益。


納米技術(shù)已經(jīng)幫助醫(yī)生擴(kuò)展了現(xiàn)有的知識(shí)、醫(yī)療工具和治療方法。因此,以醫(yī)學(xué)和醫(yī)療保健應(yīng)用為代表的納米技術(shù)產(chǎn)品市場(chǎng),有望在未來幾年獲得大幅增長(zhǎng)。


MNPs是醫(yī)學(xué)診斷和藥物輸送的強(qiáng)有力候選者。通過對(duì)外部磁場(chǎng)的響應(yīng),它們可以方便地實(shí)現(xiàn)特定應(yīng)用的功能化。


SPIONs被認(rèn)為是一些最有前途的納米材料,可同時(shí)進(jìn)行MRI反襯影像增強(qiáng)和藥物傳輸,可替代傳統(tǒng)療法中的手術(shù)切除、放療和化療。


- 07 -


倉央嘉措說過:“世間事,除了生死,哪一件不是閑事?!?/span>


盡管納米醫(yī)學(xué)技術(shù)尚未在世界各地的任何一家醫(yī)院落地,并已引發(fā)了諸多復(fù)雜的經(jīng)濟(jì)和倫理問題(需要仔細(xì)解決),但毫無疑問,納米技術(shù)對(duì)醫(yī)學(xué)進(jìn)步和生活質(zhì)量的影響是正面的。


正如宮崎駿在《千與千尋》說的那樣:“不管前方的路有多苦,只要走的方向正確,都比站在原地更接近幸福?!?/span>


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